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阿法替尼 中间体

浏览: 作者: 来源: 时间:2020-06-11 分类:公司新闻

 关键词:阿法替尼,439081-18-2

【基本信息】

中国名:阿法(BIBW 2992)

中文使用别名:N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺

英文名: afatinib

English Name: (S, E) -N- (4 - ((3- chloro-4-fluorophenyl) amino) -7 - ((tetrahydrofuran-3-yl) oxy) quinazolin-6-yl) 4- (dimethylamino) but-2-enamide; Tovok; BIBW2992;

CAS号:439081-18-2

分子式:C24H25ClFN5O3

 分子量:485.93800

结构式:

外观:白色固体

含量99.5%以上

溶解性:DMSO

用途:用于设计未作具体治疗的有EGFR19外显子进行缺失或21外显子 L858R突变的转移性非小细胞作为肺癌以及患者的治疗。[注:FDA在批准阿法替尼上市的同时可以批准了一种方法用以提高识别一个最可能对该药应答的晚期非小细胞对于肺癌不同人群的诊断系统测试,在治疗非小细胞发生肺癌(NSCLC)患者生活方面,阿法替尼联用分析紫杉醇比单药紫杉醇有更久的无进展如何生存(PFS)时间和更高的总缓解率。]

【国内外上市情况】

阿法开发由德国勃林格殷格翰公司开发,2013年7月至Gilotrif下在美国的商品名批准,于2013年9月获得批准在欧盟市场。此外,该药还被批准在中国台湾。

【国内申报注册情况】

目前我国进行研究申报的企业有勃林格殷格翰公司(进口中国注册),更多专利申报可查询自己国家相关知识产权局官网。

 [产品背景-专利]

专利号。 于2001年12月12日由勃林格殷格翰提交的 cn018 / 20866.5,是阿法替尼中一种原始化合物的专利。 专利已经被批准了。

【合成路线其一】

起始原料的合成:3-氨基-4-羟基苯甲酸

辅料:硝酸铼,三氯均三嗪

3-氨基-4羟基以及苯甲酸+硝酸铼,三氯均三嗪经过研究硝化+钯碳催化剂得2.5-二氨基-4-羟基发生苯甲酸+甲酰胺缩合成环得6-氨基-7-羟基-3.4-二氢喹唑啉-4-酮+(S)-3-羟基四氢呋喃Mitsunobu反应得6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮+三乙胺得4-(N,N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯进行实现酰化反应得6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮在苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸盐 (BOP)、1,8-二氮双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)存在下,与4-氟-3-氯苯胺作为缩合反应生成阿法替尼,此路线产品收率为46%。

【合成路线其二】

 合成起始原料:2-氨基-4-氟苯甲酸

以2- 氨基 -4- 氟苯甲酸为原料,经甲酰胺关环、混酸硝化、 n-3- 氯 -4- 氟苯基 -7- 氟 -6- 硝基 -4- 喹唑啉胺合成了 n-4- 氟苯基 -6- 硝基 -4- 喹唑啉,然后通过 s-3- 羟基四氢呋喃与硫化钠反应合成了 n-4- 氟苯基-7-3s-水四氢呋喃基4,6-喹唑啉缩合反应。

【下沿】

马来酸阿法替尼与马来酸在乙醇中成盐制备马来酸阿法替尼,收率为92% 。

【主要中间体】

S-3-羟基四氢呋喃 CAS NO:??86087-23-2

N4-(3-氯-4-氟苯基)-7  -  [[(3S) - 四氢-3-呋喃基]氧基]喹唑啉-4,6-二胺CAS:314771-76-1

N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺CAS:162012-67-1

7- 氟 -6- 硝基 -4- 羟基喹唑啉化合物: 162012-69-3

4  -  [(3-氯-4-氟苯基)氨基] -6-硝基-7  - ((S) - 四氢呋喃-3-基氧基) - 喹唑啉CAS:314771-88-5

N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺CAS:162012-67-1

[其他激酶/小分子抑制剂]

保特佐米

拉帕替尼

吉非替尼

曲美替尼

盐酸埃罗替尼

迈瑞替尼