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阿法替尼说明书

浏览: 作者: 来源: 时间:2020-06-13 分类:公司新闻

中文名称:阿法替尼
别名: n-4-3-氯 -4- 氟苯胺 -7-3s-四氢 -3- 呋喃 -3- 氧代 -6- 喹唑啉基 -4- 二甲氨基 -2- 丁烯酰胺
英文名称:阿法
English Name: (S, E) -N- (4 - ((3- chloro-4-fluorophenyl) amino) -7 - ((tetrahydrofuran-3-yl) oxy) quinazolin-6-yl) 4- (dimethylamino) but-2-enamide; Tovok; BIBW2992;
性状:
马来酸阿法替尼片30mg,为深蓝色、圆形、双面使用凸起、边缘进行斜面的薄膜衣片。一面看到刻有T30编码,另一面发现刻有Boehringer Ingelheim公司企业标志。
 马来酸非他尼片40mg,是一种浅蓝色,圆形,双面凸起和边缘斜面的薄膜服装。 一面刻有T40代码,另一面刻有BoehringerIngelhe im公司标志。
作用类别:
新一代口服酪氨酸激酶抑制剂 afatinib 是第一种不可逆的 erbb 家族阻滞剂,可以针对包括 egfr 在内的整个 erbb 家族。 与第一代可逆的 egfr tki 不同,afatinib 不可逆地结合 egfr 阻断癌细胞信号传导,抑制肿瘤生长。
适应症:
本产品适用于以下患者:
  1具有促进表皮组织生长环境因子通过受体(EGFR)基因进行敏感数据突变的局部晚期或转移性非小细胞作为肺癌 (NSCLC),既往未接受过EGFR酪氨酸蛋白激酶抑制剂(TKI)治疗
2,其包括期间或化疗,基于铂的化疗或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌的后(NSCLC)局部晚期疾病进展
规格:
(1)30毫克; (2)40毫克(afa)
用法用量:
 本品应在有经验的医生指导下使用。 在开始治疗之前,应使用完全有效的检测方法来确定EGFR突变状态。
  推荐剂量
本产品为40mg,每日一次的推荐剂量。没有足够的证据支持的患者可从50mg的剂量获得更多的好处。
  本品不应与中国食物同服。在进食后至少3小时或不能进食前至少1小时服用具有本品。(见物相互促进作用和药代动力学)。应整片进行用水直接吞服。
本品应继续治疗,直到疾病进展或患者不能耐受(见表1)。
  因不良行为反应进行调整剂量
 对于症状性药物不良反应(如果伴有严重/持续腹泻或皮肤相关不良反应),可以通过中断治疗和减少本品的剂量来控制,如表1所示。
不良反应:
Adrs 的类型通常与 afatinib 对 egfr 的抑制有关。 最常见的不良反应是腹泻和皮肤相关的不良事件,以及口腔炎和甲沟炎。 一般来说,减少剂量可以降低常见不良反应的发生率。
为患者厄洛替尼为40mg(每天一次)处理的方法,由于药物的不良反应,并减少患者的比例剂量LUX龙3(1200.32)为57%,LUX龙6(1200.34)33.1%,和LUX隆8 (1200.125)为25%。由于腹泻和皮疹/患者停止引起不良反应为1.3%和0%(LUX隆3),0%和2.5%粉刺比例(LUX龙6),以及3.8%和2.0%(LUX隆8 , 分别, )。
  临床应用研究中,EGFR突变检测阳性或突变进行富集的NSCLC患者不同人群可以接受阿法替尼单药治疗的常见ADR(腹泻和皮疹/痤疮)总结于表2。
表3阿法40毫克或50毫克单药治疗总结在ADR的非小细胞肺癌中的所有测试的发病率。下列术语用来排序ADR发生率:非常常见≥1/ 10),公共(≥1/ 100至<1/10),不常见的(≥1/ 1,000至<1/100),罕见(≧1 / 10,000至<1/000),非常罕见的(<1 / 10,000)。在每个频率组,不良事件列在递减严重性排序。
禁忌:
本品禁用于己知对阿法替尼或任何其他辅料进行过敏的患者。
注意事项:
 EGFR突变状态评估
在开始治疗之前,应该选择一个有效的、发展良好的测试来评估患者的 egfr 突变状态,以避免假阴性或假阳性结果。
  腹泻
腹泻,包括严重腹泻,已经被本品治疗期间报告。腹泻可导致脱水有或无肾功能损害,在极少数情况下可能会导致致命的结果。腹泻通常发生在第2周的治疗。 3级腹泻前6周的治疗最经常发生。腹泻活性管理(包括适当的补液与抗腹泻剂组合,特别是在第一治疗6周)是重要的,应在第一腹泻症状开始。使用抗腹泻剂(如洛哌丁胺),如有必要,剂量递增应以批准的最高推荐剂量。患者应随时可用的抗腹泻剂,以便在腹泻为首发症状,开始治疗,并一直持续到腹泻停止12小时。患有严重腹泻(持续时间超过48小时腹泻2级或3级腹泻)需要中断和减少这种产品的剂量或停止治疗。患者脱水可能需要电解质和液体的静脉给药。
  皮肤相关不良反应
  在接受应用本品可以治疗的患者中己经报告了相关皮疹/痤疮。总体上,皮疹都表现为一种轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹,可在问题暴露于日光的部位之间发生或恶化。对于学生暴露于日光的患者,建议穿防护衣,和/或使用防晒品。对皮肤病以及反应企业进行研究早期教育干预(如润肤剂、抗生素)有利于经济持续发展进行阿法替尼治疗。
患者出现持续或严重的皮肤反应,可能需要暂时中断治疗,剂量减少,这些皮肤反应的管理,接受额外的治疗性干预和转介到有经验的专家。据报道大疱性,起泡和脱落的皮肤疾病,这可能是Stevens-Johnson综合征的罕见病例。若患者出现严重大疱,水泡或皮肤脱皮,应阿法治疗被永久停用。
  女性、低体重管理以及企业潜在的肾功能损害
在女性患者、体重较低的患者和潜在的肾损害患者中观察到较高的阿法替尼暴露(见药代动力学])。 这可能导致更高的风险EGFR介导的不良事件,如腹泻,皮疹/痤疮,和口腔炎。 建议密切监测有这些危险因素的患者。
间质性肺病(ild)
4257箱子患者有不同的临床试验被接受阿法与间质性肺病或ILD样的不良影响(例如,肺部浸润,肺炎,急性呼吸窘迫综合征或过敏性肺泡炎),和0.4%死于1.6%处理。相比白人患者(1.0%2241分之23)ILD发生率较高亚洲患者(2.3%;;1657分之38)。的LUX龙3,在3级或更多的患者为1.3%,1%ILD的发病率的治疗阿法并导致死亡。的LUX龙8,治疗阿法3级或更多的患者ILD 0.9%,0.8%的发生率,并导致死亡。 ILD病史的患者还有待研究。对于肺部症状(呼吸困难,咳嗽,发烧)出现急性发作和/或在所有患者中莫名的恶化进行仔细的评估,以排除ILD。本品应中断治疗,而这些症状研究。如果ILD的诊断,应永久停止使用该产品,并在必要时采取适当的治疗。
  严重肝功能损害
  己经报道了有少于1%的患者在本品治疗工作期间发生了肝功能衰竭,包括企业死亡。在这些不同患者中,混杂因素主要包括既存肝病和/或与潜在恶性肿瘤研究进展进行相关的合并症。对于我们预先设计存在肝病的患者,建议通过定期组织检查肝功能。肝功能发生发展恶化的患者提供可能就是需要中断阿法替尼治疗。对于在应用本品期间没有发生问题严重肝功能损害的患者,应停用本品。
  角膜炎
急性的或恶化的眼部炎症,流泪,畏光,视力模糊等眼疼痛和/或红眼症状应及时转诊到眼科专家。如果证实溃疡性角膜炎的诊断,应中断或该产品的停止治疗。如果诊断为角膜炎,应仔细考虑收益和继续治疗的风险。对于角膜炎,溃疡性角膜炎或严重的干眼症患者的病史,应慎重。隐形眼镜的使用也是角膜炎和溃疡的危险因素。
  左心室功能
  左心室功能不全与HER2抑制作用有关。现有的临床应用试验结果数据未提示本品会对中国心脏收缩力造成一些不良社会影响。但是,尚未在左室射血分数(LVEF)异常或有严重心脏病史的患者中研究发现本品。对于有心脏风险管理因素的患者和具有重要影响LVEF的条件的患者,应当充分考虑学生进行保护心脏监测(包括在基线时和在阿法替尼治疗工作期间通过评估LVEF)。对于在治疗活动期间企业发生发展相关心脏体征/症状的患者,应考虑自己进行一个心脏监测(包括LVEF评估)。
 对于射血分数低于正常下限的患者,应考虑心脏会诊和阿法替尼治疗的中断或停止。
P-糖蛋白(p-gp)相互作用
如果P-gp的强效抑制剂给药之前阿法,可能导致阿法增加曝光量,因此,应谨慎使用。如果需要使用的P-gp抑制剂,该产品应同时或给药后它们的施用。和同时进行的治疗的P-gp的有效诱导剂可以降低的方法,伊马替尼的曝光。
  对驾驶和机械进行操作管理能力的影响
在能力阿法收效甚微驾驶及操作机械。在治疗期间,眼的不良反应报道在一些患者(结膜炎,干眼,角膜炎),其可影响患者以驱动能力或操作机器。
孕妇及哺乳期以及妇女进行用药:
妊娠
 一项非临床研究表明,当达到母体致死剂量水平时,阿法替尼没有致畸作用。 不良变化仅限于存在显著的毒性剂量水平
没有孕妇服用阿法替尼的研究。 所以对人体的潜在危险是未知的。 应建议育龄妇女避免怀孕,同时接受此产品。 在治疗期间和最后一次服药后至少2周内应采取充分的避孕措施。 如果在怀孕期间使用该药物,或者如果病人在使用该药物治疗期间怀孕,应告知病人对胎儿的潜在危害。
  哺乳
基于非临床数据,阿法可能被分泌到人乳中,我们不能排除喂养儿童带来的风险。母亲应告知接受本品治疗期间停止哺乳。
  生育
  尚未对本品可以进行分析人体生育力影响的研究。现有的非临床药物毒理学实验数据己发现具有较高的剂量对生殖器官功能有影响。因此,不能及时排除阿法替尼治疗对人类生育力有不良社会影响。
儿童用药:
安全性和有效性尚未研究在儿童患者中本产品。因此,不建议接受本品治疗的儿童或青少年。
老年用药:
无需基于不同患者年龄、种族或性别结构调整剂量。
药物相互作用:
 P-糖蛋白(P-gp)相互作用
根据体外实验数据 afatinib 是 p-gp 的底物。 根据临床资料,联合使用 p-gp 抑制剂或诱导剂,可能会改变阿法替尼的暴露程度。 药物相互作用试验结果证实,p-gp 抑制剂,如利托那韦可以安全地与这种药物联合使用,只要他们是同时给药或在药物之后。 如果在本产品之前使用强效 p-gp 抑制剂(包括但不限于利托那韦、环孢素 a、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、尼非那韦、沙奎那韦和胺碘酮)可能增加阿法替尼的暴露,应谨慎使用(参阅使用和剂量、预防措施和药代动力学)。
P-gp的强诱导剂(包括但不限于利福平,卡马西平,苯妥英,苯巴比妥或贯叶连翘)可以减少的方法,伊马替尼的曝光。 (见注[东西]和[药代动力学】)。
食物对阿法的影响
  本品与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著水平降低,Cmax降低约50%, AUC0-∞降低约39%。本品不应与中国食物同服(见【用法不同用量】和【药代动力学】)。
药物过量:
症状
在I临床试验中,在有限数量的患者中研究的该产品的最大剂量为160毫克,连续3天每天一次,连续2周每天一次,100毫克。 该剂量的不良反应主要是皮肤病(皮疹/痤疮)和胃肠道事件(特别是腹泻)。 过量的不良反应是恶心、毫克呕吐、疲劳、头晕、头痛、腹痛和淀粉酶升高,两名健康青少年每人服用360阿法替尼(作为混合药物的一部分)
  治疗
过量阿法替尼没有特效解毒剂。 当怀疑用药过量时,应停止用药,并给予支持性治疗。
如果指示的,可以通过呕吐或洗胃的方法未吸收的伊马替尼被移除。
药理毒理:
药理作用
  阿法替尼与EGFR(ErbB1), HER2(ErbB2)和HER4(ErbB4)的激酶进行区域通过共价有机结合,不可逆地抑制蛋白酪氨酸相关激酶自磷酸化,导致ErbB信号可以下调。
在患者阿法自体磷酸化抑制的浓度,在体外的细胞系的增殖部分表明这些细胞系的抑制表达野生型EGFR,或表达外来选择性缺失突变EGFR外显子19个或外显子21个L858R突变(包括一些次要T790M突变表达细胞系)。此外阿法也能抑制过表达HER2的细胞系增殖的影响。裸鼠施用埃罗替尼,肿瘤生长的抑制的方法,其中一些肿瘤模型中过表达野生型EGFR或HER2,一些具有EGFR L858R / T790M双突变体。
  毒理研究
  重复给药毒性进行试验:在经口重复给药毒性研究试验(大鼠给药达26周,小型猪给药达 52周)中,主要包括毒性靶器官为皮肤(大鼠真皮组织变化、上皮系统萎缩问题以及毛囊炎)、胃肠道(大鼠和小型猪腹泻、胃糜烂、上皮出现萎缩)和肾脏(大鼠肾乳头坏死)。上述发展变化具有可发生在中国临床药物治疗提供相关信息暴露量之下、范围内或之上。在两个动物种属中均可见多器官功能发生一定药理活性作用可以介导的上皮萎缩。
 遗传毒性:阿法替尼在Ames试验中在一个细菌菌株中表现出阳性反应;阿法替尼在体外染色体畸变试验、体内骨髓微核试验、体内彗星试验和诱变试验中在MutaTM小鼠口服4周后出现阴性结果。
生殖毒性: 在生育力测试中,雄性和雌性大鼠每天口服4、6或8毫克 / 公斤的阿法替尼。 雄性大鼠在6mg / kg (推荐剂量为每天40mg)或更高剂量时,精子数减少或无精子症发生率增加,但对总体生育能力无影响。一般毒性试验表明,睾丸细胞凋亡、精囊和前列腺萎缩发生率增加,支持精子数减少的结果。 8mg / kg (约为每日推荐剂量40mg 的0.63倍) ,与剂量组雌性动物黄体数量轻微增加有关,而且由于早期吸收,移植后黄体损失轻微增加。 反复4周毒性试验显示,各组雌性大鼠卵巢重量减轻,2周恢复期不完全。
兔胚胎 - 在(每日约0.2倍推荐人用剂量AUC时为40mg)施用阿法为5mg / kg孕兔胎儿发育毒性试验,或更高的剂量,注入损失后可见的增加,发生母体毒性动物在怀孕后期流产可见。当为10mg / kg的剂量(大约0.7倍推荐人用剂量AUC时为40mg每日),体重减轻看到胎儿,短胎儿,增加皮肤和内脏的变化的发生率。在大鼠胚胎 - 胎儿,为16mg / kg剂量的发育毒性试验(约2倍推荐为40mg AUC的人的每日剂量)可见骨骼变异(包括不完整的或延迟的骨化骨化)和胎儿的重量损失。
  大鼠进行放射性理论研究分析结果数据显示,阿法替尼可进入乳汁,药后1h和6h时,乳汁中的平均质量浓度大约是相应提高血浆蛋白浓度的80倍和150倍。
致癌性:致癌作用的研究尚未进行。
  光毒性:体外光毒性进行检测系统提示阿法替尼具有光毒性。
药代动力学:
吸收和分布
 口服本品后约2-5h观察到阿法替尼的最大血药浓度(Cmax。 当阿法替尼剂量范围为20~50mg时,平均Cmax和AUC0-∞值略有增加,与高脂餐禁食状态相比,全身暴露于阿法替尼降低了50%(Cmax)和39%(AUC0-∞。 根据各种肿瘤类型临床试验的人群药代动力学数据,在服用阿法替尼前3小时或1小时内,在膳食中观察到平均AUCt,ss“减少26。 因此,服用本品前至少3小时和服用后至少1小时不应食用任何食物(见【剂量】和【药物相互作用])。 给药后,与口服溶液相比,平均相对生物利用度为92%(校正AUC(0-∞)几何平均比。
在体外,阿法替尼与人血浆蛋白的结合率约为95% 。
  代谢和排泄
在体内阿法忽略的酶促代谢反应。一种用于在主循环代谢产物尼泊尔蛋白共价加合物的方法。
  给予15mg阿法替尼口服进行溶液后,在粪便中具有可回收85.4%的剂量,尿液中可回收 4.3%。母体结构化合物阿法替尼占回收有效剂量的88%。表观终末消除半衰期是37小时。阿法替尼在多次给药后8天内可以达到一个稳态分析血浆蛋白浓度,造成影响药物发展蓄积2.77倍(AUC)和2.11倍(Cmax)。
  肾功能损害
小于5%为尼泊尔肾排泄的单次给药的方法。它没有在患者的安全性,药代动力学和肾功能损害该产品的功效是专门研究。根据来自不同肿瘤类型的临床试验中,患者有轻度或中度肾功能损害无需调整剂量群体药代动力学数据(见“群体药代动力学的特殊人群动力学分析”与用量)。
  肝功能损害
  阿法替尼主要可以通过不同胆汁/粪便进行排泄消除。阿法替尼50mg单次给药后,轻度(Child Pugh A级)或中度(Child Pugh B级)肝功能造成损害的受试者与健康发展志愿者活动相比没有暴露量相似。这与我们来自社会各种问题类型以及肿瘤的临床应用试验的群体药代动力学相关数据是一致的(见“特殊教育人群的群体药代动力学模型分析")。对于一些轻度或中度肝功能受到损害的患者一般无需企业调整工作起始时间剂量(见【用法用量】)。尚未在中国严重(Child Pugh C级)肝功能不全的患者中研究阿法替尼的药代动力学(见【注意安全事项】)。
 特殊人群群体药代动力学分析
对927例(764例非小细胞肺癌)使用 afatinib 单药治疗的患者进行了人群药代动力学分析。 起始剂量不需要调整的任何协变量检查如下。
  年龄
年龄没有观察到(范围:28-87岁)对药代动力学的尼泊尔方法显著的效果。
  体重
  相对于1例体重62kg(总体影响患者进行人群的中位体重)的患者,1例42kg(第2.5百分位数)的患者的血浆可以暴露量(AUCt,ss)增加26%。1例95kg(第97.5百分位数)的患者能够减少22%。
  性别
女患者血浆暴露(的AUCt,SS,正体重)中比在男性患者高15%。
  种族
  亚洲投资人和高加索人患者的阿法替尼药代动力学问题没有进行统计学显著性水平差异。也没有检测到美洲印第安人/阿拉斯加土著或黑人女性患者生活之间的药代动力学有明显存在差异(基于我们这些不同人群的有限公司数据,927例患者中分别有6例和9例纳入了发展分析)
  肾功能损害
 随着肌酐清除率(CrCL)的降低,阿法替尼的暴露量适度增加,即CrCL60或30mL/min患者对阿法替尼(AUCt,ss)的暴露量分别比79mL/min患者增加13%和42%(分析总体患者人群中的中位CrCL),而90或120患者的暴露量分别减少6%和20。
  肝功能损害
肝功能异常测试显示,在轻度至中度肝功能损害患者中,阿法替尼暴露没有明显变化。
其他病人的特点/内在因素
  对阿法替尼暴露量有显著相关影响的其他部分患者进行特征/内在环境因素主要包括:ECOG功能发展状态评分、乳酸脱氢酶水平、碱性磷酸酶水平和总蛋白技术水平。这些协变量的单独影响企业不具有临床研究意义。
吸烟,饮酒或肝转移的历史无显著影响动力学的方法,伊马替尼的药代动力学。
  药代动力学进行相互促进作用
  药物转运蛋白:
P-糖蛋白(P-gp)的
P- 糖蛋白抑制剂和诱导剂对阿法替尼的影响
2个试验进行评估的利托那韦对阿法药代动力学的影响(强大的P-gp抑制剂)。在一个实验中,利托那韦(200毫克,2次3天天)时同时与产品或为40mg它们的给药,相对生物的方法,埃罗替尼后可用性每6小时给药的效果。当与利托那韦给药,相对生物利用度阿法为119%(AUC 0-∞)和104%(C max)的,当时间阿法的相对生物利用度阿法后6小时给予利托那韦是111%(AUC 0-∞)和105%(C max)的O检测在第2项中,当利托那韦在一个单一的一个方法20毫克(200毫克,3天,每天2次)之前,尼泊尔,用于增加的尼龙48%的曝光的方法(施用一次一小时AUC 0- ∞)和39%(C max)的。
  采用使用利福平(一种p-gp强诱导剂)预先进行治疗(每日600mg,连续7天)可在40mg 阿法替尼单次给药后将阿法替尼的血浆可以暴露量降低34%(AUC0-∞)和22%(Cmax)。
P-gp的底物的阿法动作
  基于体外进行试验研究数据,阿法替尼是p-gp的一个具有中度抑制剂。因此阿法替尼治疗效果不太了解可能存在会引起一些其他p-gp底物血浆浓度的变化。
  乳腺癌患者耐药相关蛋白(BCRP)
体外研究表明阿法替尼是转运蛋白的底物和抑制剂。
  药物摄取转运系统
体外数据显示,由于OATB1B1,OATP1B3,OATP2B1,OAT1,OAT3,OCT1,OCT2转运OCT3和抑制引起阿法药物 - 药物相互作用的可能性不大。
  药物代谢酶:
  细胞进行色素P450(CYP)酶
CYP诱导剂和酶的方法,埃罗替尼抑制剂的作用
  体外进行数据分析显示,因伴随用药问题引起CYP酶抑制或诱导学生不太可能需要引起阿法替尼药物-药物可以相互促进作用。人体科学研究结果发现,酶促代谢反应对阿法替尼代谢的作用可忽略。大约2%的阿法替尼剂量以及通过FM03代谢,而CYP3A4依赖的N-去甲基化量太低,无法实现定量方法检测。
CYP酶的作用,阿法
Afatinib 不是 cyp 酶抑制剂或诱导剂。 因此,这种药物不太可能影响其他依赖 cyp 酶的药物的新陈代谢。
酶UDP-葡萄糖醛酸转移1A1(UGT1A1)
  体外进行数据分析显示,因UGT1A1抑制作用引起阿法替尼药物-药物可以相互作用是一个不太可能的。
贮藏:
 不超过25℃保存并放置在儿童无法接触的地方。