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艾乐替尼合成

浏览: 作者: 来源: 时间:2020-06-20 分类:媒体新闻

艾了伊马替尼的化学名称9-乙基-6,6-二甲基-8- [4-(吗啉-4-基) - 哌啶-1-基] -11-氧代-6,11-  - 二氢-5H苯并[b ]咔唑-3-甲腈盐酸盐,罗氏的子公司开发由Chugai,和在2015年12月11日,在美国以商品名伊马替尼Alecensa艾了属于第二通道间变性淋巴瘤激酶(间变性lymphomakinase,AIK)抑制剂,在非小细胞肺癌患者-2治疗晚期ALK基因突变。
本文主要根据起始原料、构建社会次序的不同,总结27的合成技术方法分析见图1。
 1A法以7-甲氧基-1,1-双甲基-3,4-二氢萘-1-(2H)酮(2)为原料,采用NBS在6位上取代得到化合物2-溴代-7-甲氧基-1,1-双甲基-3,4-二氢萘-1-(2H)-酮(3),3与3-氰基苯肼盐酸盐(4)加成、消除、成环得到化合物9-溴代-8甲氧基-6,6-二甲基-5a,6,11,11a-四氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(5),化合物5被DDQ氧化得到9-溴代-8羟基-6,6-二甲基-5a,6,11,11a-四氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(6),6被氧化得到化合物9-溴代-8-羟基-6,6-双甲基-11-氧代-5a,6,11,11a-四氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(7),化合物7与4-(哌啶基-4-基)吗啉(8)发生取代反应生成9-溴代-8-羟基-6,6-二甲基-8-[(4吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-5a,6,11,1la-四氢-5H苯并[b]咔唑-3-甲腈(9),三异丙基硅基乙炔(10)亲核取代化合物9生成化合物9-乙炔基-羟基-6,6-二甲基-8-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-5a,6,11,11a-四氢-5H苯并[b]咔唑-3-甲腈(9),三异丙基硅基乙炔(10)亲核取代化合物9生成化合物9-乙炔基-羟基-6,6-二甲基-8[(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-5a,6,11,目标化合物27(Alectinib)是乙炔基在化合物11上催化加氢生成四氢5H-苯甲[咔唑-3-甲基腈(L1)]的a)]。
以2- 溴苯基 -2- 甲基 -1,3-三氟乙烯基硼酸13- 钾为原料,采用2- 溴苯基 -1,4-三氟乙烯基硼酸2b 合成了2- 甲基 -2- 苯乙烯基丙酸14。 以2- 甲基 -2- 苯乙基丙酸(2- 甲基 -4- 苯乙基丙酸)为原料,采用水热法合成了2- 甲基 -2- 苯乙基丙酸。 句子太长,请短一点。 化合物6- 氰基 -2-4-乙基 -3- 哌啶 -1- 苯基 -2- 丙基 -1h-吲哚 -3- 羧酸26。 26,通过乙酸酐、 n,n- 二异丙基乙胺等分子内缩合反应合成了目标产物27alkitib3。
3C方法1-(3-溴-4-乙基)苯乙酮(21)为原料,叔丁醇钾是酸结合剂和4-(哌啶-4-基)吗啉(8)的微波反应1 [4-乙基-3-(4-吗啉基 - 哌啶-1-基)]苯乙酮(22)。 22用格氏的MeMgCl低温反应试剂,以生成最终4-乙基-2- {3-(4-吗啉基 - 哌啶-1-基)]苯基}丙-2-醇(23)。在碱性条件下,用23 -1H-- 6-氰基吲哚-3-羧酸甲酯(24)酯化反应25B,最后用两步反应法B7。