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艾曲波帕 中间体

浏览: 作者: 来源: 时间:2020-06-22 分类:公司新闻

艾曲波帕 中间体艾曲波帕新的中间体发展及其技术制备研究方法和应用与流程

 本发明涉及艾特罗帕制备方法技术领域。

背景技术:

2008年11月20日,美国食品和药物管理局批准了葛兰素史克公司的 promacta,用于治疗糖皮质激素、免疫球蛋白疗法或脾切除术后的慢性低血小板计数特发性血小板减少性紫癜。

艾曲波帕是第一批准用于治疗成年患者的慢性ITP口服非肽血小板生成素受体激动剂,临床前和临床研究表明升高的产物可以刺激巨核细胞的血小板细胞的增殖和分化。它批准用于治疗ITP患者是一个重要的里程碑。

艾曲波帕二乙醇胺盐化学名为:3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯基]-3-羧酸二-(单乙醇胺),结构式数据如下。

艾曲波帕合成方法报道在专利US7160870中,所述合成路线如下所示:

3'- 氨基-2'- 羟基 -[1,1'- 联苯]-3- 羧酸(EB-6)和化合物EB-7进行直接缩合,得到艾曲波帕,此路线的缺点是化合物EB-6,难于生物合成,价格较贵,并且EB-6稳定性差,所以对于不适合中国作为一种合成艾曲波帕的起始阶段物料。

 根据专利CN103819406,合成路线如下:

以 eb-6为起始原料,将 eb-6与乙酰乙酸乙酯缩合得到中间体,再与3,-4-二甲基苯肼盐酸盐反应得到 eltrombley opag。 两步法收率分别为73% 和81.4% ,不适合工业化生产。

专利Wo2013/072921报道的合成技术路线进行如下:

此路线以2-甲氧基-3-溴苯胺为起始阶段物料,经过一个四步进行反应可以合成艾曲波帕,每步的收率影响分别为97.1%,69%,72.7%,77.5%,总收率为37.7%。此合成技术路线总收率以及过低,成本高,不适合中国工业化发展生产。

技术实现要素:

 本发明的目的是为了解决现有的技术问题,提供一种新型的Etupoppa中间体,并利用该中间体系统制备Etupoppa,克服现有技术的上述缺陷,非常适合工业化大规模生产,收率高于现有方法。

本发明的另一研究目的是提供新的艾曲波帕中间体可以制备技术方法及应用。

 本发明采用的技术方案如下:

一种新的制备 eltrombpag 的中间体,下式 ii 的新化合物。

新化合物(ii)的制备方法如下: 在酸性条件下,3’-氨基 -2’-苄氧基 -1,1’-联苯 -3- 羧酸(iii 型化合物)重氮化得重氮盐,在碱性条件下,重氮盐与3- 甲基 -1-3,4-二甲基苯基 -2- 吡唑啉 -5- 酮 iv 型化合物反应得目标化合物(ii)。

上述新化合物(Ⅱ)的制备研究方法,化合物(Ⅲ)酸性环境条件下可以进行通过重氮化反应,所用的酸可以为公司盐酸、硫酸、磷酸、冰乙酸等无机酸酸,优选使用盐酸。重氮盐和化合物(Ⅳ)在碱性不同条件下企业进行直接缩合化学反应,所用的碱可以为利用氨水、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱,优选采用碳酸钠或氨水。

化合物(Ⅱ)的溶剂制备可在水和甲醇,乙醇,异丙醇,四氢呋喃,乙腈,DMF或DMSO中,优选水和甲醇或乙醇的混合物混合使用。

制备及其化合物(Ⅱ)时的反应进行温度可以为-10℃~35℃,优选0℃~15℃℃。

 上述新化合物(II)用于Etropa的制备,包括以下步骤:

该化合物(ii)在溶剂和催化剂存在下氢化,并且去除苄基以得到该化合物(式 i)。

制备艾曲波帕(式Ⅰ化合物)是在惰性溶剂中进行,将化合物(Ⅱ)与还原剂发挥作用,得到脱苄基化艾曲波帕(式Ⅰ化合物)。只要脱苄基化中所用的还原剂,没有特别限定它们,可以使用一个普通的催化还原,优选催化还原催化剂和氢气的组合。

接触进行还原反应催化剂可以为钯碳、钯黑、雷尼镍、氧化铂、铂黑、钯硫酸钡,优选钯碳。

对于所使用的氢,没有特别限制,但是压力通常1-20千克,优选1-10公斤。

所用的惰性有机溶剂只要不就是阻碍学生反应并对原料有一定影响溶解度,则对其没有一个特别严重限制,例如四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷结构之类的醚类;甲醇、乙醇、异丙醇等的醇类;N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺类的酰胺;DMSO之类的亚砜或它们的混合使用溶剂,优选醚类、酰胺类或DMSO,特别进行优选四氢呋喃、DMF或DMSO。

反应进行温度随溶剂、催化剂、氢化系统压力的不同而不同,通常为0-100℃,优选10-60℃,反应以及时间随反应环境温度等的不同而不同,通常为10分钟-24小时。

这些化合物可以通过传统的方法从反应混合物中分离出来。 溶于溶剂时,如过滤除去催化剂,滤液浓缩得到目标物,或在滤液中加入反溶剂强制排出,则可过滤除去催化剂。 从反应溶剂中分离出 eltrombpag 后,加入 eltrombpag 的良性溶剂(如环氧丙烷)溶解,过滤除去催化剂,浓缩成 eltrombpag。

对化合物(Ⅱ),所用的原料也是新的化合物,一种新的制备方法,即,新化合物的结构(Ⅲ)如下所述。

新化合物(Ⅲ)的制备研究方法,该方法是:将3'- 硝基-2'- 苄氧基-[1,1'- 联苯]-3- 羧酸(式Ⅴ化合物)在还原剂的作用下,选择性进行还原以及硝基功能得到3'- 氨基-2'- 苄氧基-[1,1'- 联苯]-3- 羧酸(式Ⅲ化合物)。

制备化合物(Ⅲ)被用作只要能够将硝基还原脱苄基化,而不的还原剂,其没有特别限制,并且可以是一个普通的金属还原系统,氧化还原体系硫醚,肼等的系统。

金属作为还原剂在供质子剂存在下的还原反应体系;常见以及金属进行还原剂如:铁、锌、锂、锡等;常见的供质子剂为,无机有机酸类,如盐酸、硫酸、冰乙酸、磷酸等;强酸或者弱碱及其盐类,如氯化铵、氯化铁、醋酸胺、硫酸胺等。

硫化还原系统;如硫化钠,硫氢化钠,Na2S2,保险粉。

在水合肼还原硝基反应中,需要添加氯化镍、三氯化铁、 pd / c、雷尼镍等催化剂。

本发明的有益效果:本发明提供了用于制备中间体艾曲波帕一种新颖的方法,该方法是容易获得的原料,制备方法简单和安全的;使用的用于制备艾曲波帕反应步骤短显著节约成本的新的中间体,产量高,在工业上大规模生产的应用程序。

具体实施方式

[1,1'-联苯] -3-羧酸(式I的化合物Ⅴ) -  A实施例1 3'-硝基-2'-苄氧基

化合物(Ⅴ)按照文献研究方法可以进行制备;

Literature: Chinese Journal of Medicine ,2014,45(12),1123-1124.

本发明涉及一种23- 甲基 -1-3,4- 二甲基苯基 -2- 吡唑啉 -5- 酮 iv 型化合物的制备

化合物(Ⅳ)根据文献程序制备

文件:CN100423721C。

 实施例3制备3‘-氨基-2’-苯氧基-[1,1’-联苯]-3-羧酸(III型化合物)

化合物(v)(50g,143.1 mmol) ,10% pd / c (2g) ,活性炭(1.0 g) ,无水乙醇(400ml) ,80% 水合肼(50g)。 反应后在75 °c ー78 °c 监测20h,母液过滤浓缩干燥得油状物质,向油中加入200ml 水,加入300ml 二氯甲烷,用盐酸调 ph 值至6ー7,用200ml 二氯甲烷分离水层,结合有机层,用100ml 饱和钠洗涤有机层,用硫酸钠过滤器干燥有机层,母液减压干燥得到浓缩白色固体,干燥后重量为44.5 g。 产率为97% ,纯度为99.21% ,

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12(s, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.41(s, 2H).

详细信息数据见:图1化合物(Ⅲ)1H NMR 图谱。

制备化合物(Ⅱ)实施例4

化合物(Ⅲ)(9g,28.18mmol),甲醇100ml,浓盐酸6.2g,水10ml,加于学生反应瓶中,搅拌充分溶解,加入亚硝酸钠标准溶液(亚硝酸钠2.1g,水10ml)加完后于10~15℃反应3小时,用氨水调pH值至7~8,向反应瓶中加入一些化合物(Ⅳ)(6.0g,29.7mmol),于10~15℃反应2小时,用盐酸将反应液pH值调制2,过滤,滤饼用甲醇进行洗涤,得砖红色作为固体,干燥后重14.5g。收率:97%,纯度:98.83%,

1 NMR (400 MHz,DMSO)δ13.74(s ,1H),3.07(s ,1H),8.20(s ,1H),8.04(d, J =8.0 Hz,1H),7.88(d, J ,7.9 Hz, H),7.74(m ,2H),7.65(t, J =8.0 Hz,2H),7.39(t, J 8.0Hz, H),7.35-7.20(m ,5H),7.15(d, J =7.7 Hz,2H),4.51(s ,2H),3.3(s ,2H),2.31(s ,3H),2.29(s ,3H),2.24(s ,3H).

详细的数据显示在图2化合物(ii)1h nmr 谱。

实施例5 艾曲波帕的制备

将化合物(Ⅱ)(50g),10%Pd/C(2.0g),四氢呋喃400ml,加于氢化釜中,于25-35℃,5公斤氢气环境压力下反应3小时,中控反应,反应完后,过滤,母液进行浓缩至干,固体表面干燥后重,41.5g。收率100%,纯度:99.97%,

1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.75 (s, 1H), 13.03 (S, 1H), 9.66 (S, 1H), 8.13 (S, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (DD, J = 6.7,2.5 Hz, 2H), 7.65 - 7.59 (M, 2H), 7.23 - 7.11 (M, 3H), 2.33 (S, 3H ), 2.27 (S, 3H), 2.23 (S, 3H).

详细信息数据见:图3艾曲波帕1H NMR 图谱。

实施例6艾曲波帕的制备

将化合物(ii)(50g)、 raney ni (2.0 g)、 n,n- 二甲基甲酰胺400ml 加入加氢反应釜中,在45ー55c、5kg 氢气压力下反应3h。 反应后,将母液加入2l 水中,搅拌、过滤,干燥固形物38g。

实施例7制备实施例艾曲波帕

将化合物(Ⅱ)(50g),Pt/C(2.0g),二甲基亚砜(DMSO) 200ml,加于氢化釜中,于45-55℃,5公斤氢气环境压力下反应3小时,中控反应,反应完后,过滤,母液加于2L水中,搅拌,过滤,固体进行干燥后重,37g。

制备例8实施例艾曲波帕

将化合物(Ⅱ)(50g),Rh/C(2.0g),甲醇 2000ml,加于氢化釜中,于55-65℃,5公斤氢气环境压力下反应3小时,中控反应,反应完后,向反应液中加入400ml四氢呋喃,过滤,母液进行减压可以浓缩至干,固体表面干燥后重,41g。

 实施例9:Etropa的合成

化合物(v)(50g,143.1 mmol) ,10% pd / c (2g) ,活性炭(1.0 g) ,环氧烷,80% 水合肼(40g)加入反应瓶中,在60c ~ 70c 温度下进行20h 的反应监测。 反应中加入盐酸(57.2 g) ,加入亚硝酸钠溶液(10.5 g,50ml 水) ,在10ー15c 条件下反应3h,用氨水调节 ph 值至7ー8,在10ー15c 条件下加入化合物(iv)(30g,148.5 mmol)3h。 反应被控制在中间。 反应后,在母液中加入500毫升水,在室温下结晶2小时。 收率: 95% ,纯度: 95.7% 。

上述实施例仅是说明性的技术概念,并且本发明的特征,其目的是使本领域的技术人员能够理解本发明,并且本发明的实施方式。这并不限制本发明的范围内,根据本发明,一切由等效变换,在被包括在本发明的范围之内。