多吉美的说明书

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浏览：作者：来源：时间：2020-07-06 分类：公司新闻

【多吉美药物名称】
商品名称：多吉美
通用名：苯磺酸索拉非尼片
英文名称：Sorafenib Tosylate Tablets
汉语拼音：Jiabenhuangsuansuolafeini Pian
【多吉美成份】
多吉美的主要成分甲苯磺酸索拉非尼。
【多吉美性状】
多吉美为红色圆形片。
【多吉美适应症】
1、治疗方法不能进行手术的晚期肾细胞癌。
2、治疗方法无法进行手术或远处可以转移的原发肝细胞癌。
目前企业缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入进行治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床应用研究分析数据，因此尚不能没有明确多吉美相对介入治疗的优劣，也不能通过明确对既往接受过介入治疗后患者需要使用索拉非尼是否有益（见[临床试验]项）。建议医生能够根据不同患者对于具体实际情况综合能力考虑，选择一个适宜治疗方法手段。
【多吉美用法用量】
推荐剂量
索拉非尼的推荐剂量为每剂0.4g(2×0.2g)，每天两次，空腹或低脂，中脂饮食。
服用方法
口服，然后用一杯温水吞下。
治疗时间
治疗应持续直至患者不能临床受益或不能接受的毒性发生。
剂量进行调整及特殊使用情况说明
可疑的不良反应，包括暂停或减少索拉非尼的量，根据需要，与索拉非尼减去每天一次，每0.4克（2×0.2克）处理。
根据自己皮肤毒性做相应的剂量进行调整：
一级皮肤不良反应：瘫痪，感觉迟钝，感觉异常，麻木，无痛性肿胀，手足红斑或不适但不影响正常活动等。在任何时候，建议调整剂量，继续使用多吉美，同时给予局部治疗，以消除症状。
二级皮肤副作用: 影响日常生活的手足红斑肿痛及 / 或手足不适。
当第一次，剂量调整为继续使用多吉美，同时给予局部治疗以消除症状。 7天之内如果症状没有改善或第二，当第三次，直到多吉美治疗的中断，以减轻毒性水平0-1。当重新开始多吉美治疗，减少到一个单一剂量（每日0.4克或隔日0.4克）。当第四次，多吉美治疗应被终止。
3级皮肤不良行为反应：润性脱屑，溃疡，手足起疱、疼痛或导致部分患者我们不能工作和企业正常工作生活的严重的手足不适。
当第一或第二次出现，多吉美治疗应中断，直到毒性轻松0-1级。当重新开始多吉美治疗，减少到一个单一剂量（每日0.4克或隔日0.4克）。当第三次，多吉美治疗应被终止。
特殊人群
儿童患者
尚无儿童对于患者进行应用索拉非尼的安全性及有效性研究资料。
老年人（65岁以上）：性别和体重
剂量不需要根据患者的年龄(65岁以上)、性别或体重进行调整。
肝损害患者
温和无需调整剂量至中度肝损伤（Child-Pugh分级A和B）。它没有被严重肝损伤（Child-Pugh分级C）研究索拉非尼的应用。
肾损害患者
轻度、中度或不需要透析的重度肾功能损害的患者可以无需调整不同剂量。尚未发展进行数据透析患者临床应用索拉非尼的研究。
【多吉美不良反应】
关键支持多吉美的临床研究在欧洲和美国上市的安全数据：
来自于索拉非尼作为一个单一使用药物进行治疗的1286位患者（以白种人为主，包括中国少数非裔、亚裔、西班牙人及其他人种）。最常见的药物研究相关企业不良行为事件有腹泻，皮疹，脱发和手足综合征。
实验室检查异常
服用索拉非尼后脂肪酶和淀粉酶通常升高。在研究期间，索拉非尼组12%的患者被CTCAE3或4级脂肪酶升高，安慰剂组为7。索拉非尼组1%的患者出现CTCAE3或4级淀粉酶升高，而安慰剂组为3。胰腺炎(CTCAE4级)发生在服用索拉非尼的451例中的2例，安慰剂组451例中的1例(CTCAE2级)。
亚洲安全数据结果:
11515是在日本进行的非随机试验，非控制，在晚期肾癌期开索拉非尼的Ⅱ期临床研究，在欧洲和美国关键的临床研究相比，药物相关的不良事件报告的试验都差不多，最常见的有：脂肪酶升高，手足综合征，脱发，增加淀粉酶，皮疹/脱屑和腹泻。
试验11559是一项在亚洲国家进行的索拉非尼治疗对于晚期以及肾癌的多中心、非随机的Ⅲ期临床应用研究，包括我们中国作为大陆和台湾，该研究发展正在不断进行中。目前企业在所需要有的学生至少接受过系统一次索拉非尼治疗的29名患者中，21名患者（72.4%）发生了与药物管理相关的不良行为事件，常见的为手足综合征（27.6%），皮疹（20.7%），高血压（6.9%），腹泻（6.9%），疲劳（6.9%）等。在试验中索拉非尼体现了良好的安全性，发生的不良社会事件信息大多具有轻微，且可以提高耐受。
【多吉美注意事项】
尚缺乏充分的中国社会人群临床应用研究分析数据，因此须在有多吉美使用管理经验的医生指导下使用。
皮肤细胞毒性：手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良行为反应。皮疹和手足皮肤反应企业通常可以多为NCI CTC（国际影响肿瘤通用毒性评价标准）1到2级，且多于我们开始通过服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理方法包括一个局部用药以减轻临床症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行不同剂量调整。对于中国皮肤毒性问题严重且反应时间持久的患者提供可能就是需要永久停用索拉非尼。严重者应永久停药。
高血压：服用索拉非尼的患者对于高血压的发病率会增加。药物研究相关的高血压多为轻到中度，多在中国开始服药后的早期发展阶段就出现，用常规的降压药物即可通过控制。应常规管理监控血压，如有问题需要则按照国家标准可以治疗技术方案设计进行有效治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现一些高血压危象的患者需考虑企业永久停用索拉非尼。
出血: 索拉非尼治疗可能会增加出血的机会。严重出血并不常见。如果需要治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。
华法林：有些患者服用索拉非尼和华法林治疗零星出血或凝血时间国际标准化比值（INR）的增加。华法林的组合患者应的凝血酶原时间常规检测，INR值并注意出血的临床症状。
伤口愈合并发症：服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行一个专门的研究。需要企业做大手术的患者提供建议可以暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床工作经验管理有限，因此我们决定提高患者通过再次服用前应先从临床主要考虑，确保伤口愈合。
心肌缺血和/或心肌梗死：在试验11213，心肌梗塞的心肌缺血相关的/发病率的索拉非尼组（2.9％）比安慰剂组（0.4％）在治疗。例不稳定冠状动脉疾病和患者心肌梗死不报名参加了最近的测试。对于心肌缺血患者和/或发生心肌梗死应该考虑索拉非尼治疗的临时或永久终止。
胃肠道进行穿孔：胃肠道发生穿孔技术较为比较少见。在使用索拉非尼的患者中报告系统出现以及胃肠道穿孔的不足1%。在一些研究病例中，胃肠道穿孔未伴随显在腹腔内肿瘤发展出现，应停止多吉美治疗（见[不良行为反应]）。
肝脏损害：没有肝损害分级ChildPughC患者的研究数据。由于索拉非尼主要通过肝脏消除，其暴露于严重损害患者的暴露将增加。
药物-药物相互作用：
Ugt1a1途径: 建议联合使用索拉非尼和通过 ugt1a1代谢的药物(如伊立替康)(见药物相互作用)。
多西他赛：多西他赛（75毫克/平方米或100毫克/平方米），并用索拉非尼（0.2克或每天两次0.4克）的AP，与多吉美和多西紫杉醇之间的三天的给药间隔，多烯紫杉醇的AUC增加了36％至80％。当在多吉美多西紫杉醇的组合，建议谨慎（见[药物相互作用]）。
对驾驶和机器进行操作的影响：目前我国尚无索拉非尼对驾驶和机器学习操作的影响的研究。
[多吉美孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
尚无怀孕期妇女服用索拉非尼的足够临床研究资料。动物进行实验结果表明中国药物发展存在生殖细胞毒性主要包括致畸性。索拉非尼和其代谢产物可通过大鼠的胎盘屏障，推测索拉非尼可抑制胎儿的血管系统生成。
育龄妇女在治疗过程中应注意避孕。如果在怀孕期间使用索拉非尼，应告知患者药物可能对胎儿造成的危害，包括严重畸形，发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。
怀孕期间避免使用索拉非尼。只有当治疗的好处大于对胎儿的潜在危害时，它才应该适用于孕妇。
各种动物的不良反应时，曝光比临床剂量显著降低，从而推测孕妇服用索拉非尼会危及胎儿：基于已知的多激酶抑制剂索拉非尼的机制和动物研究的结果。
育龄妇女
动物进行试验研究表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治疗工作期间和治疗方式结束至少2周内应采用学生足够的避孕措施。
哺乳
目前尚不知道是否索拉非尼会进入母乳中。动物试验表明，索拉非尼和/或其代谢物可进入乳汁。因为从乳汁分泌，并且索拉非尼对婴儿的作用，许多药物还没有研究过，所以药物治疗期间的妇女应停止哺乳。
生殖能力
动物试验研究结果分析表明索拉非尼可损害男性和女性的生殖技术能力。
【多吉美儿童用药】
没有关于索拉非尼在儿童中的安全性和有效性的数据。
【多吉美老年用药】
剂量不需要根据患者年龄(65岁以上)进行调整。
[多吉美的药物相互作用
CYP3A4诱导剂：尚无CYP3A4诱导剂可以影响索拉非尼药物进行代谢的临床研究资料。CYP3A4诱导剂（如利福平、贯叶连翘（或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草）、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松）可能需要加快索拉非尼的代谢，因此企业降低索拉非尼的药物不同浓度。
CYP3A4抑制剂：酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，酮康唑健康男性志愿者每天一次持续7天，和单剂量组合索拉非尼为50mg，平均血浆浓度不索拉非尼的变化。因此，有可能是药物代谢和CYP3A4抑制剂索拉非尼之间的相互作用较小的。
CYP2C9底物：华法林是CYP2C9的底物，通过分析比较可以服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林代谢的影响。与安慰剂组相比索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未进行改变。但患者生活合用华法林时应定期开展监测INR值。
CYP异构体选择性底物：索拉非尼既不是浙西P450细胞色素同工酶的抑制剂也不是诱导剂。
与其他抗癌药物的相互作用: 在临床试验中，索拉非尼与其他常规剂量的抗癌药物相结合，包括吉西、奥沙利铂、阿霉素和伊立替康。索拉非尼对吉西和奥沙利铂的代谢没有影响。紫杉醇(225mg / m2)和卡铂(auc 6)分别与多吉美(0.1 g、0.2 g 或0.4 g)联合应用，在紫杉醇 / 卡铂联合应用前后3天，对紫杉醇和卡铂的药代动力学无明显影响。
索拉非尼和多柔比星可以使用时在多柔比星在21％的增加的体内平均AUC值导致肝癌。索拉非尼联合伊立替康和伊立替康，伊立替康活性代谢物SN-38（由UGTIAI酶代谢）的67％-120％的AUC增加，AUC值伊立替康康26％-42％的增加。这是不知道的临床意义（见[注意事项]）。
多烯紫杉醇（75mg/m2或100mg/m2，每21天的治疗周期中，从第2天到第19天，0.2g或0.4g每日进行两次给药），多吉美和多烯紫杉醇结构之间有三天的用药时间间隔，多烯紫杉醇的AUC增加36-80%，Cmax提高16-32%。多吉美与多烯紫杉醇联用时，建议可以保持一个谨慎（见[注意安全事项]）。
【多吉美药物过量】
索拉非尼没有过量特殊处理。
索拉非尼的最高使用剂量为0.8g每日进行两次，在此过程中剂量下所观察到的主要通过不良反应为患者腹泻和皮肤毒副反应。
如怀疑用药过量，应停止用药，密切观察患者情况并给予相应的支持治疗。
【多吉美药理毒理】
药理作用
索拉非尼是一种多激酶抑制剂，在体外只能增殖肿瘤细胞。
索拉非尼抑制肿瘤细胞的增殖，包括在小鼠肾细胞癌，和RENCA模型无胸腺小鼠中移植的多种人肿瘤模型和肿瘤血管生成的抑制。
毒理研究
致癌性、致突变性，生育力功能损害
通过小鼠，大鼠，狗和索拉非尼的安全性的兔临床前评价。重复给药毒性研究表明，不同的官员##有轻度到中度的改变（退化和再生）。
幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达600mg/m2体表面的面积时（相当于中国临床研究推荐使用剂量500mg/m2/体表进行面积时的1.2倍）股骨骺板不规则增厚，此生长板附近出现骨髓抑制细胞可以减少（200mg/m2/天）和牙质成分的改变（600mg/m2/天）。在成年犬未发现问题类似这种情况。
用哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢)进行体外染色体畸变试验）。索拉非尼在代谢激活过程中具有遗传毒性。中间体在生产过程中的体外细胞遗传学试验(Ames试验)为阳性，药物限量控制在0.15%以下%。小鼠的Ames试验和体内微核试验表明，索拉非尼没有遗传毒性（试验药物中中间体的0.34）。
索拉非尼的致癌性试验没有进行。
没有进行具体的动物生育力测试。观察到重复给药毒性试验以改变官方动物生殖器##，所以可预测的药物雄性和雌性生育力的损害。
大鼠、兔应用索拉非尼出现一个胚胎细胞毒性、致畸性，包括通过母体和胎儿的体重可以减轻，流产机率不断增加，外表和内脏畸形发展增多。大鼠和兔口服药物剂量水平分别为6mg/m2/天、36mg/m2/天时我们观察到对胎儿的不良行为后果。
【多吉美药代动力学】
仍缺乏中国人群药代动力学数据，以下是来自异物药代动力学数据。
与口服药物溶液进行相比，服用索拉非尼片剂平均水平相对其他生物利用度为38-49%。
索拉非尼的清除半衰期约为25-48小时。与单剂量相比，重复给药7天可达2.5-7倍积累。
7d 后，索拉非尼血药浓度达到稳定状态，平均浓度峰谷比小于2。
吸收分布
口服给药后，索拉非尼约3小时达到最大血药浓度。生物利用度中度脂肪饮食和空腹状态相似。当脂肪比0.4克每日两次口服剂量，平均Cmax和AUC增加不是线性相关的。
在体外，索拉非尼与人之间血浆进行蛋白可以结合率为99.5%。
代谢和清除
索拉非尼主要在中国肝脏内通过CYP3A4介导的氧化技术作用进行代谢，除此问题以外，还有UGT1A9介导的糖苷酸代谢。
酶抑制性体外试验
人肝微粒体产生试验研究表明索拉非尼竞争战略性地进行抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高以及某些技术药物（这些酶的底物）的血药浓度。
索拉非尼通过 ugt1a1和 ugt1a9途径抑制糖苷代谢。当这些药物与索拉非尼联合使用时，暴露于 ugt1a1和 ugt1a9代谢物的机会可能会增加。
体外试验表明CYP2B6和索拉非尼是CYP2C8，Ki值分别为6和1-2？ M.当和索拉非尼同时使用的药物，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露增加。
CYP2C9底物
人类肝微粒体试验表明，索拉非尼竞争性抑制CYP2C9，7-8其Ki值为？ M.为了评价索拉非尼对CYP2C9底物华法林通过患者（索拉非尼和安慰剂组）相结合，索拉非尼的患者PT-INR的潜在影响相对于从基线的平均变化在安慰剂组中不高。结果表不在CYP2C9索拉非尼的体内抑制剂。
特殊人群的药代动力学
老年人（65岁以上）、性别
人口进行数据信息资料显示不需根据不同患者的年龄或性别调整剂量。
儿童患者
没有儿童的药代动力学数据。
肝损害患者
索拉非尼大部分都是通过肝脏清除的。
轻度（Child-Pugh分级A，N = 14），中度（Child-Pugh分级B，N = 8）与患者的药物暴露在患者的肝功能受损而不暴露范围肝损伤一致。位于患者的曝光度，而不肝损害的范围。严重肝损伤（Child-Pugh分级C）应用药代动力学研究尚未与索拉非尼进行。
肾损害患者
对于企业正常以及肾功能（N=71）、轻度影响肾功能严重损害（CrCl＞50-80ml/min,N=24）或中度改善肾功能能损害（CrCl30-50ml/min,N=4），未观察到索拉非尼（0.4g每日产生二次）稳态AUC和肾功能指标之间的关系。重度存在肾功能造成损害（CrCl＜30ml/min）或进行数据透析的患者可以应用索拉非尼药代动力学分析研究问题尚未发展进行。
人种
在日本的一个小样本的药代动力学研究（N = 6），则受试者接受索拉非尼0.4克每日两次给药，测试数据被限制白种人Ⅰ的综合结果（N = 25）药代动力学研究，索拉非尼日本系统被暴露在较低量。鉴于中等至中日本患者索拉非尼存在的药代动力学参数高度的个体差异，这一发现的临床意义尚不清楚。
【多吉美贮藏】
低于25℃密封进行保存。请将药物可以放置在儿童问题触及不到的地方。
【多吉美规格】
0.2g
【多吉美包装】
60個/ケース、猟袋。
【多吉美有效期】
30个月

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【多吉美药物名称】
商品名称：多吉美
通用名：苯磺酸索拉非尼片
英文名称：Sorafenib Tosylate Tablets
汉语拼音：Jiabenhuangsuansuolafeini Pian
【多吉美成份】
多吉美的主要成分甲苯磺酸索拉非尼。
【多吉美性状】
多吉美为红色圆形片。
【多吉美适应症】
1、治疗方法不能进行手术的晚期肾细胞癌。
2、治疗方法无法进行手术或远处可以转移的原发肝细胞癌。
目前企业缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入进行治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床应用研究分析数据，因此尚不能没有明确多吉美相对介入治疗的优劣，也不能通过明确对既往接受过介入治疗后患者需要使用索拉非尼是否有益（见[临床试验]项）。建议医生能够根据不同患者对于具体实际情况综合能力考虑，选择一个适宜治疗方法手段。
【多吉美用法用量】
推荐剂量
索拉非尼的推荐剂量为每剂0.4g(2×0.2g)，每天两次，空腹或低脂，中脂饮食。
服用方法
口服，然后用一杯温水吞下。
治疗时间
治疗应持续直至患者不能临床受益或不能接受的毒性发生。
剂量进行调整及特殊使用情况说明
可疑的不良反应，包括暂停或减少索拉非尼的量，根据需要，与索拉非尼减去每天一次，每0.4克（2×0.2克）处理。
根据自己皮肤毒性做相应的剂量进行调整：
一级皮肤不良反应：瘫痪，感觉迟钝，感觉异常，麻木，无痛性肿胀，手足红斑或不适但不影响正常活动等。在任何时候，建议调整剂量，继续使用多吉美，同时给予局部治疗，以消除症状。
二级皮肤副作用: 影响日常生活的手足红斑肿痛及 / 或手足不适。
当第一次，剂量调整为继续使用多吉美，同时给予局部治疗以消除症状。 7天之内如果症状没有改善或第二，当第三次，直到多吉美治疗的中断，以减轻毒性水平0-1。当重新开始多吉美治疗，减少到一个单一剂量（每日0.4克或隔日0.4克）。当第四次，多吉美治疗应被终止。
3级皮肤不良行为反应：润性脱屑，溃疡，手足起疱、疼痛或导致部分患者我们不能工作和企业正常工作生活的严重的手足不适。
当第一或第二次出现，多吉美治疗应中断，直到毒性轻松0-1级。当重新开始多吉美治疗，减少到一个单一剂量（每日0.4克或隔日0.4克）。当第三次，多吉美治疗应被终止。
特殊人群
儿童患者
尚无儿童对于患者进行应用索拉非尼的安全性及有效性研究资料。
老年人（65岁以上）：性别和体重
剂量不需要根据患者的年龄(65岁以上)、性别或体重进行调整。
肝损害患者
温和无需调整剂量至中度肝损伤（Child-Pugh分级A和B）。它没有被严重肝损伤（Child-Pugh分级C）研究索拉非尼的应用。
肾损害患者
轻度、中度或不需要透析的重度肾功能损害的患者可以无需调整不同剂量。尚未发展进行数据透析患者临床应用索拉非尼的研究。
【多吉美不良反应】
关键支持多吉美的临床研究在欧洲和美国上市的安全数据：
来自于索拉非尼作为一个单一使用药物进行治疗的1286位患者（以白种人为主，包括中国少数非裔、亚裔、西班牙人及其他人种）。最常见的药物研究相关企业不良行为事件有腹泻，皮疹，脱发和手足综合征。
实验室检查异常
服用索拉非尼后脂肪酶和淀粉酶通常升高。在研究期间，索拉非尼组12%的患者被CTCAE3或4级脂肪酶升高，安慰剂组为7。索拉非尼组1%的患者出现CTCAE3或4级淀粉酶升高，而安慰剂组为3。胰腺炎(CTCAE4级)发生在服用索拉非尼的451例中的2例，安慰剂组451例中的1例(CTCAE2级)。
亚洲安全数据结果:
11515是在日本进行的非随机试验，非控制，在晚期肾癌期开索拉非尼的Ⅱ期临床研究，在欧洲和美国关键的临床研究相比，药物相关的不良事件报告的试验都差不多，最常见的有：脂肪酶升高，手足综合征，脱发，增加淀粉酶，皮疹/脱屑和腹泻。
试验11559是一项在亚洲国家进行的索拉非尼治疗对于晚期以及肾癌的多中心、非随机的Ⅲ期临床应用研究，包括我们中国作为大陆和台湾，该研究发展正在不断进行中。目前企业在所需要有的学生至少接受过系统一次索拉非尼治疗的29名患者中，21名患者（72.4%）发生了与药物管理相关的不良行为事件，常见的为手足综合征（27.6%），皮疹（20.7%），高血压（6.9%），腹泻（6.9%），疲劳（6.9%）等。在试验中索拉非尼体现了良好的安全性，发生的不良社会事件信息大多具有轻微，且可以提高耐受。
【多吉美注意事项】
尚缺乏充分的中国社会人群临床应用研究分析数据，因此须在有多吉美使用管理经验的医生指导下使用。
皮肤细胞毒性：手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良行为反应。皮疹和手足皮肤反应企业通常可以多为NCI CTC（国际影响肿瘤通用毒性评价标准）1到2级，且多于我们开始通过服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理方法包括一个局部用药以减轻临床症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行不同剂量调整。对于中国皮肤毒性问题严重且反应时间持久的患者提供可能就是需要永久停用索拉非尼。严重者应永久停药。
高血压：服用索拉非尼的患者对于高血压的发病率会增加。药物研究相关的高血压多为轻到中度，多在中国开始服药后的早期发展阶段就出现，用常规的降压药物即可通过控制。应常规管理监控血压，如有问题需要则按照国家标准可以治疗技术方案设计进行有效治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现一些高血压危象的患者需考虑企业永久停用索拉非尼。
出血: 索拉非尼治疗可能会增加出血的机会。严重出血并不常见。如果需要治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。
华法林：有些患者服用索拉非尼和华法林治疗零星出血或凝血时间国际标准化比值（INR）的增加。华法林的组合患者应的凝血酶原时间常规检测，INR值并注意出血的临床症状。
伤口愈合并发症：服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行一个专门的研究。需要企业做大手术的患者提供建议可以暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床工作经验管理有限，因此我们决定提高患者通过再次服用前应先从临床主要考虑，确保伤口愈合。
心肌缺血和/或心肌梗死：在试验11213，心肌梗塞的心肌缺血相关的/发病率的索拉非尼组（2.9％）比安慰剂组（0.4％）在治疗。例不稳定冠状动脉疾病和患者心肌梗死不报名参加了最近的测试。对于心肌缺血患者和/或发生心肌梗死应该考虑索拉非尼治疗的临时或永久终止。
胃肠道进行穿孔：胃肠道发生穿孔技术较为比较少见。在使用索拉非尼的患者中报告系统出现以及胃肠道穿孔的不足1%。在一些研究病例中，胃肠道穿孔未伴随显在腹腔内肿瘤发展出现，应停止多吉美治疗（见[不良行为反应]）。
肝脏损害：没有肝损害分级ChildPughC患者的研究数据。由于索拉非尼主要通过肝脏消除，其暴露于严重损害患者的暴露将增加。
药物-药物相互作用：
Ugt1a1途径: 建议联合使用索拉非尼和通过 ugt1a1代谢的药物(如伊立替康)(见药物相互作用)。
多西他赛：多西他赛（75毫克/平方米或100毫克/平方米），并用索拉非尼（0.2克或每天两次0.4克）的AP，与多吉美和多西紫杉醇之间的三天的给药间隔，多烯紫杉醇的AUC增加了36％至80％。当在多吉美多西紫杉醇的组合，建议谨慎（见[药物相互作用]）。
对驾驶和机器进行操作的影响：目前我国尚无索拉非尼对驾驶和机器学习操作的影响的研究。
[多吉美孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
尚无怀孕期妇女服用索拉非尼的足够临床研究资料。动物进行实验结果表明中国药物发展存在生殖细胞毒性主要包括致畸性。索拉非尼和其代谢产物可通过大鼠的胎盘屏障，推测索拉非尼可抑制胎儿的血管系统生成。
育龄妇女在治疗过程中应注意避孕。如果在怀孕期间使用索拉非尼，应告知患者药物可能对胎儿造成的危害，包括严重畸形，发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。
怀孕期间避免使用索拉非尼。只有当治疗的好处大于对胎儿的潜在危害时，它才应该适用于孕妇。
各种动物的不良反应时，曝光比临床剂量显著降低，从而推测孕妇服用索拉非尼会危及胎儿：基于已知的多激酶抑制剂索拉非尼的机制和动物研究的结果。
育龄妇女
动物进行试验研究表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治疗工作期间和治疗方式结束至少2周内应采用学生足够的避孕措施。
哺乳
目前尚不知道是否索拉非尼会进入母乳中。动物试验表明，索拉非尼和/或其代谢物可进入乳汁。因为从乳汁分泌，并且索拉非尼对婴儿的作用，许多药物还没有研究过，所以药物治疗期间的妇女应停止哺乳。
生殖能力
动物试验研究结果分析表明索拉非尼可损害男性和女性的生殖技术能力。
【多吉美儿童用药】
没有关于索拉非尼在儿童中的安全性和有效性的数据。
【多吉美老年用药】
剂量不需要根据患者年龄(65岁以上)进行调整。
[多吉美的药物相互作用
CYP3A4诱导剂：尚无CYP3A4诱导剂可以影响索拉非尼药物进行代谢的临床研究资料。CYP3A4诱导剂（如利福平、贯叶连翘（或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草）、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松）可能需要加快索拉非尼的代谢，因此企业降低索拉非尼的药物不同浓度。
CYP3A4抑制剂：酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，酮康唑健康男性志愿者每天一次持续7天，和单剂量组合索拉非尼为50mg，平均血浆浓度不索拉非尼的变化。因此，有可能是药物代谢和CYP3A4抑制剂索拉非尼之间的相互作用较小的。
CYP2C9底物：华法林是CYP2C9的底物，通过分析比较可以服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林代谢的影响。与安慰剂组相比索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未进行改变。但患者生活合用华法林时应定期开展监测INR值。
CYP异构体选择性底物：索拉非尼既不是浙西P450细胞色素同工酶的抑制剂也不是诱导剂。
与其他抗癌药物的相互作用: 在临床试验中，索拉非尼与其他常规剂量的抗癌药物相结合，包括吉西、奥沙利铂、阿霉素和伊立替康。索拉非尼对吉西和奥沙利铂的代谢没有影响。紫杉醇(225mg / m2)和卡铂(auc 6)分别与多吉美(0.1 g、0.2 g 或0.4 g)联合应用，在紫杉醇 / 卡铂联合应用前后3天，对紫杉醇和卡铂的药代动力学无明显影响。
索拉非尼和多柔比星可以使用时在多柔比星在21％的增加的体内平均AUC值导致肝癌。索拉非尼联合伊立替康和伊立替康，伊立替康活性代谢物SN-38（由UGTIAI酶代谢）的67％-120％的AUC增加，AUC值伊立替康康26％-42％的增加。这是不知道的临床意义（见[注意事项]）。
多烯紫杉醇（75mg/m2或100mg/m2，每21天的治疗周期中，从第2天到第19天，0.2g或0.4g每日进行两次给药），多吉美和多烯紫杉醇结构之间有三天的用药时间间隔，多烯紫杉醇的AUC增加36-80%，Cmax提高16-32%。多吉美与多烯紫杉醇联用时，建议可以保持一个谨慎（见[注意安全事项]）。
【多吉美药物过量】
索拉非尼没有过量特殊处理。
索拉非尼的最高使用剂量为0.8g每日进行两次，在此过程中剂量下所观察到的主要通过不良反应为患者腹泻和皮肤毒副反应。
如怀疑用药过量，应停止用药，密切观察患者情况并给予相应的支持治疗。
【多吉美药理毒理】
药理作用
索拉非尼是一种多激酶抑制剂，在体外只能增殖肿瘤细胞。
索拉非尼抑制肿瘤细胞的增殖，包括在小鼠肾细胞癌，和RENCA模型无胸腺小鼠中移植的多种人肿瘤模型和肿瘤血管生成的抑制。
毒理研究
致癌性、致突变性，生育力功能损害
通过小鼠，大鼠，狗和索拉非尼的安全性的兔临床前评价。重复给药毒性研究表明，不同的官员##有轻度到中度的改变（退化和再生）。
幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达600mg/m2体表面的面积时（相当于中国临床研究推荐使用剂量500mg/m2/体表进行面积时的1.2倍）股骨骺板不规则增厚，此生长板附近出现骨髓抑制细胞可以减少（200mg/m2/天）和牙质成分的改变（600mg/m2/天）。在成年犬未发现问题类似这种情况。
用哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢)进行体外染色体畸变试验）。索拉非尼在代谢激活过程中具有遗传毒性。中间体在生产过程中的体外细胞遗传学试验(Ames试验)为阳性，药物限量控制在0.15%以下%。小鼠的Ames试验和体内微核试验表明，索拉非尼没有遗传毒性（试验药物中中间体的0.34）。
索拉非尼的致癌性试验没有进行。
没有进行具体的动物生育力测试。观察到重复给药毒性试验以改变官方动物生殖器##，所以可预测的药物雄性和雌性生育力的损害。
大鼠、兔应用索拉非尼出现一个胚胎细胞毒性、致畸性，包括通过母体和胎儿的体重可以减轻，流产机率不断增加，外表和内脏畸形发展增多。大鼠和兔口服药物剂量水平分别为6mg/m2/天、36mg/m2/天时我们观察到对胎儿的不良行为后果。
【多吉美药代动力学】
仍缺乏中国人群药代动力学数据，以下是来自异物药代动力学数据。
与口服药物溶液进行相比，服用索拉非尼片剂平均水平相对其他生物利用度为38-49%。
索拉非尼的清除半衰期约为25-48小时。与单剂量相比，重复给药7天可达2.5-7倍积累。
7d 后，索拉非尼血药浓度达到稳定状态，平均浓度峰谷比小于2。
吸收分布
口服给药后，索拉非尼约3小时达到最大血药浓度。生物利用度中度脂肪饮食和空腹状态相似。当脂肪比0.4克每日两次口服剂量，平均Cmax和AUC增加不是线性相关的。
在体外，索拉非尼与人之间血浆进行蛋白可以结合率为99.5%。
代谢和清除
索拉非尼主要在中国肝脏内通过CYP3A4介导的氧化技术作用进行代谢，除此问题以外，还有UGT1A9介导的糖苷酸代谢。
酶抑制性体外试验
人肝微粒体产生试验研究表明索拉非尼竞争战略性地进行抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高以及某些技术药物（这些酶的底物）的血药浓度。
索拉非尼通过 ugt1a1和 ugt1a9途径抑制糖苷代谢。当这些药物与索拉非尼联合使用时，暴露于 ugt1a1和 ugt1a9代谢物的机会可能会增加。
体外试验表明CYP2B6和索拉非尼是CYP2C8，Ki值分别为6和1-2？ M.当和索拉非尼同时使用的药物，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露增加。
CYP2C9底物
人类肝微粒体试验表明，索拉非尼竞争性抑制CYP2C9，7-8其Ki值为？ M.为了评价索拉非尼对CYP2C9底物华法林通过患者（索拉非尼和安慰剂组）相结合，索拉非尼的患者PT-INR的潜在影响相对于从基线的平均变化在安慰剂组中不高。结果表不在CYP2C9索拉非尼的体内抑制剂。
特殊人群的药代动力学
老年人（65岁以上）、性别
人口进行数据信息资料显示不需根据不同患者的年龄或性别调整剂量。
儿童患者
没有儿童的药代动力学数据。
肝损害患者
索拉非尼大部分都是通过肝脏清除的。
轻度（Child-Pugh分级A，N = 14），中度（Child-Pugh分级B，N = 8）与患者的药物暴露在患者的肝功能受损而不暴露范围肝损伤一致。位于患者的曝光度，而不肝损害的范围。严重肝损伤（Child-Pugh分级C）应用药代动力学研究尚未与索拉非尼进行。
肾损害患者
对于企业正常以及肾功能（N=71）、轻度影响肾功能严重损害（CrCl＞50-80ml/min,N=24）或中度改善肾功能能损害（CrCl30-50ml/min,N=4），未观察到索拉非尼（0.4g每日产生二次）稳态AUC和肾功能指标之间的关系。重度存在肾功能造成损害（CrCl＜30ml/min）或进行数据透析的患者可以应用索拉非尼药代动力学分析研究问题尚未发展进行。
人种
在日本的一个小样本的药代动力学研究（N = 6），则受试者接受索拉非尼0.4克每日两次给药，测试数据被限制白种人Ⅰ的综合结果（N = 25）药代动力学研究，索拉非尼日本系统被暴露在较低量。鉴于中等至中日本患者索拉非尼存在的药代动力学参数高度的个体差异，这一发现的临床意义尚不清楚。
【多吉美贮藏】
低于25℃密封进行保存。请将药物可以放置在儿童问题触及不到的地方。
【多吉美规格】
0.2g
【多吉美包装】
60個/ケース、猟袋。
【多吉美有效期】
30个月