卡博替尼的作用影响机制及药动学分析
概述
 卡巴替尼是一种具有显著抗癌活性的多靶点分子靶向药物。 美国食品和药物管理局(FDA)批准该药物用于应用治疗MTC，开启了MTC靶向治疗的新时代。 酪氨酸激酶抑制剂抑制MET、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和RET，阻断肿瘤细胞的发育，临床上用于治疗进行性转移性甲状腺髓样癌(MTC)。
作用机制【1】
体外生化和 / 或细胞学分析表明，卡博赞替尼是 ret、 vegf r2的有效抑制剂，ic50分别为5.24.3、0.0350.01和1.31.2 nmol l，如下图所示。 在甲状腺髓样癌的发生和发展过程中，这些蛋白及其下游介质被激活，导致细胞生长失控，肿瘤转移或侵袭。 Cabo zantinib 对其他酪氨酸激酶也有抑制作用，包括 c-kit axl 和 fms 酪氨酸激酶3 flt3。 这些酪氨酸激酶受体参与正常细胞功能和病理过程，如肿瘤的发生、转移、肿瘤血管生成和维持肿瘤微环境。
RET编码的跨膜酪氨酸激酶的突变在遗传性甲状腺髓样癌和至多零星甲状腺髓样癌的50％。 RET活化可刺激多个下游途径，包括有丝分裂原活化的蛋白激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号传导途径，促进细胞生长，增殖和分化。 RET点突变导致蛋白质结构的活化，并可能导致不可控的肿瘤细胞的生长。
VEGFＲ 受体在许多国家癌症研究发展历史过程管理中发生活化从而可以导致血管生成。血管内皮细胞进行生长环境因子-A(VEGF-A)，作为一种血管生成的关键成员，通过分析结合VEGFＲ1 和VEGFＲ2 发挥重要作用。血管内皮生长影响因子受体进一步激活学生网络下游信号通路，包括磷脂酰肌
醇-3-激酶/蛋白激酶B信号传导途径。通过免疫组织化学在患有甲状腺髓样癌的90％以上发现，VEGF-A，VEGFR1和VEGFR2过表达，这表明血管内皮生长因子受体激活在肿瘤生长迅速起重要作用。
MET 原癌基因进行编码MET 酪氨酸蛋白激酶受体。通过分析结合治疗肝细胞生长环境因子(HGF) 激活MET 酪氨酸激酶受体，介导上皮组织细胞浸润性生长。当结合到肝细胞生长影响因子，MET 在多个不同残基之间发生氧化磷酸化，进而可以导致这些细胞增殖、迁移和侵袭。甲状腺髓样癌病理标
 这表明MET和肝细胞生长因子在甲状腺髓样癌中共同表达，提示自分泌/旁分泌途径可能参与其中。
与其他 vegf r 抑制剂相比，卡伯赞替尼在抑制 vegf r2和 met 方面具有显著优势。 在 r-et 突变的小鼠模型上，卡伯丹替尼治疗可以减少肿瘤内皮细胞的增殖，促进细胞凋亡，抑制肿瘤生长，并呈剂量依赖性。 在临床前动物模型中，已发现 vegf r2靶向抑制剂可促进肿瘤转移，这可能是通过增强 met 信号通路而实现的。 临床前资料显示卡伯赞替尼不会促进肿瘤转移或侵袭。 这可能是因为卡伯赞替尼同时作用于 met 和 vegr2，帮助阻断彼此的信号通路，从而更一致地对抗癌症。
药动学【2】
群体药代动力学分析表明，约55小时，分布（分布，V / F体积）的体积至约349 L，药物清除的稳态（间隙，CL / F）至约4的药物半衰期。 4升·H  -  1.口服药物血浆中位峰值时间的时间（Tmax）2〜5小时。与单次给药，口服140毫克·d相比 -  1次，共19 d的，暴露的增加的体内4到5倍（基于药物 - 的曲线下的面积）的量，并在15达到稳定状态天。药物结合到血浆蛋白质有高率（≥99。7％）。给定的药物，单次口服140毫克，相对于高脂肪膳食药物禁食状态的健康受试者中，最大浓度（C max）和AUC分别增加了41％和57％。体外研究已经表明，对于卡博替CYP3A4底物，CYP3A4抑制剂会降低形成的代谢物N-氧化物（> 80％），而CYP2A9抑制剂影响药物的代谢是小的（<20％），CYP1A2，CYP2A6， CYP2B6，CYP2C8，CYP2C19，CYP2D6和CYP2E1对药物代谢无影响。健康受试者施用伊马替尼后放射性标记的卡博特单剂量，所述放射性的27％出现在尿和54％，在粪便英寸
药物相互作用【2】
健康管理受试者工作给予强CYP3A4 抑制药药物酮康唑( 400 mg·d － 1，共27 d) ，增加单剂量该药暴露量( AUC0-inf) 38%，服用该药时，应避免同服强CYP3A4抑制药( 如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)。
给定的药物诱导的强CYP3A4利福平（600毫克·d  -  1，共31 d的）健康受试者时，药物的单次剂量，以减少暴露（AUC 0-INF）77％，所述量CYP3A4诱导应与避免服务代理（例如，接地的地塞米松，苯妥英，卡马西平，利福平，利福布汀，利福喷丁，苯巴比妥，贯叶连翘制剂）。
在人肝微粒体( human liver microsomal，HLM) 酶系，卡博替尼为CYP2C8 非竞争性抑制药，CYP2C9 混合型抑制药，CYP2C19 及CYP3A4 弱竞争性抑制药。
在培养的人肝细胞中，carbotinib 是 cyp1a1 mrna 的诱导剂，但对 cyp1a2、 cyp2b6、 cyp2c8、 cyp2c9、 cyp2c19或 cyp3a4 mrna 及其同工酶无影响。 在实体肿瘤患者中，稳态血浆卡波替尼浓度≥100mgd-1，单剂量罗格列酮对血浆 cmax 和 cyp2c8底物 auc 无影响。
卡博替尼为P-糖蛋白进行转运蛋白活性抑制药，但并非其底物。因此，卡博替尼可能通过增加P-糖蛋白底物结合血浆药物浓度。